正己烷溶剂及其苯残留造成内分泌干扰、致生殖毒性、致癌、致畸

　　附录44：国内外至少47项科学研究证实：正己烷溶剂及其苯残留造成内分泌干扰、致生殖毒性、致癌、致畸。

　　科学证据01(Bus, J.S., 1979)：

　　F-344大鼠暴露于正己烷后，在大鼠胎儿组织中检测到己二酮，水平与怀孕期间母鼠血液中类似(Bus et al., 1979)。Bus et al. (1979)的研究在怀孕后低8-12天、12-16天或8-16天暴露0 ppm或1000 ppm正己烷的怀孕F344母鼠。母鼠出生的鼠仔，一直到出生后3周，其体重比对照组低大约14%。[]

　　科学证据02(Litton bionetics, 1979)

　　17 - 20只怀孕CD大鼠在孕后6-15天期间暴露于327或1436 mg/m3(93或408 ppm)正己烷(纯度没有说明)6小时/天(Litton Bionetics, 1979)。没有观察到致胚胎毒性或增加畸形发生率，但是在两个剂量下都观察到非统计显著少量增加皮下血肿与骨头骨化发育不良。[]

　　科学证据03(Katz, G.V., 1980)

　　大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据04(Krasavage, W.J.,1980)

　　大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据(Cavanagh, J.B. & Bennetts, R.J.,1981)

　　大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据06(Babanov, G.P. & Babanov, A.G., 1981)：

　　总胎儿组织中正己烷的浓度与其母鼠血液中浓度类似。[]

　　科学证据07(R.A. Kuna, R.W. Kapp Jr.,1981)

　　该项研究的目的时研究怀孕后低6天到15天每天7小时暴露于浓度10、50与500 ppm苯气体大鼠的畸形响应。同时对空气-暴露对照组进行研究。...对暴露于500 ppm苯气体母鼠生的鼠仔骨骼检查揭示发育性异常，被考虑在这种品种大鼠中非自然发生。苯气体，在该项试验条件下，暴露于浓度50 ppm与500 ppm浓度情况下，被判断对大鼠致胎儿毒性，在500 ppm条件下构成致畸形潜力。[]

　　科学证据08(Hazelton Laboratories, 1981)

　　在暴露于528、1056或1805 mg/m3(150, 300或600 ppm)正己烷(紫外线级)气体(6小时/天持续5天)的研究中，骨髓细胞染色单体断裂发生率在528与1056 mg/m3(150与300 ppm)剂量下增加(Hazelton Laboratories, 1981)。在2112 mg/m3(600 ppm)剂量下报告发生严重具片段与双着丝的染色体损伤。暴露于352与1408 mg/m3(100与400 ppm)另外一批正己烷的初步研究报告每个细胞中畸变数量增加。[]

　　科学证据09(Chapin, R.E. et al., 1982)

　　大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据10(Anthony, D.C.,1983)

　　大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据11(Lungarella, G. et al.,1984)：

　　持续24周每周五天每天8小时暴露于3,000 ppm正己烷的一组12只新西兰雄性家兔，此后在清洁空气中进一步喂养120天后，用光学与透射电子显微镜(TEM)对肺部形态学检查揭示三种重要的与暴露关联的病变。这包括集中在呼吸细支气管和肺泡导管的空气空间扩大(腺泡中央型肺气肿)、散灶肺纤维化，与无纤毛的细支气管上皮细胞乳头状肿瘤。在透射电子显微镜检查中，这些肿瘤较均匀，而且发现由细胞质基质中含大大小小的电子致密卵圆形颗粒的细胞，与对克拉拉细胞的描述的特征一样。

　　世界卫生组织1991年发表的对正己烷安全评估报告确认：持续24周每周五天每天8小时暴露于3,000 ppm正己烷的一组12只新西兰家兔研究中出现了显然来自细支气管上皮克拉拉细胞中的乳头状肿瘤，但是该事件没有报告。[]

　　科学证据(Sayre, L.M.et al.,1984)

　　在怀孕老鼠中，在胎儿组织中发现与母体血液同样水平的正己烷。”;大鼠暴露于2,5-己二酮与正己烷的代谢物后产生了睾丸损伤。[]

　　科学证据13(Gomez-Arroyo, S. et al.,1986)

　　对暴露于水中正己烷浓度0.10%、0.30%、0.50%、0.75%与1%对蚕豆根尖细胞诱发的染色体改变的频率进行的研究，观察到在0.75%浓度下染色体畸变增加，但是在其他浓度下没有观察到(Gomez-Arroyo et al., 1986)[]

　　科学证据14(C. De Martinoet al., 1987)：

　　“正己烷诱发睾丸损伤。…干扰处理后，睾丸损伤变得越来越严重，直到细精管完全萎缩，提议处理动物发生了无法逆转绝育。... 作者们不能确定主要的影响是对于塞尔托利氏细胞，对胚细胞，还是对两者皆影响的结果。大鼠中发展神经性症状前就出现了睾丸已经收到损伤的清楚迹象。”![]

　　科学证据15(Goel et al., 1987)

　　连续两天接受1ml正己烷/kg的大鼠中对造血系统的影响：显著抑制骨髓对铁的摄取(Goel et al., 1987)。[]

　　科学证据16(Mast, T., 1987)

　　产前暴露于纯正己烷诱发骨骼异常、胎儿体重下降，并增加吸收，表明正己烷吸入暴露可能会影响到胎儿。暴露浓度最高母鼠的每窝鼠仔平均百分比的胸骨节1 - 4骨化降低发病率增加统计学意义显著，这样的增加度与增加接触浓度呈正相关。[]

　　科学证据17(Mast et al., 1988)

　　CDC-1小鼠中进行的配合研究中(Mast et al., 1988a) 观察到母体致胎儿毒性的迹象，包括高剂量组中鼠仔体重降低与相关的子宫重量。所有暴露组中都有胎儿吸收的证据。[]

　　科学证据18(Boekelheide K., K.1988)

　　类似的处理条例与恢复条件下，睾丸蛋白的吡咯反应性，在处理2周内增加到最高水平，而自纯化睾丸微管蛋白的微管组合成核时间在2周减少了。这与微管蛋白交联的存在关联，提议导致生殖细胞的损失。[]

　　科学证据19(Boekelheide, K. & Eveleth, J. 1988)：

　　在Boekelheide & Eveleth1988年的研究中，查尔斯河CD大鼠被处理总剂量131 (± 2) mmol的2,5-己二酮，每天剂量范围1.9 to 6.1 mmol/kg，处理停止后4周对睾丸损伤进行评估。减少的睾丸重量与生殖细胞的耗竭取决于中毒率而非总剂量。中毒率还决定睾丸吡咯形成的程度。[]

　　科学证据20(Nylén P et al., 1989) 吸入暴露于1000mmp正己烷后，对老鼠中的睾丸与生殖细胞形态研究了2周、10个月与14个月暴露于1000mmp正己烷后停止吸入61天后。对睾丸的雄性激素生物合成能力、睾丸激素血液浓度、输精管形态与去甲肾上腺素(NA)浓度、附睾的精子形态,，以及生育能力进行了研究。发现涉及细精管的严重的严重的睾丸萎缩与丧失神经生长因子(NGF)免疫反应性的生殖细胞线。暴露于正己烷之后14个月后，在少部分试验动物中依然发现生殖细胞线完全丧失。没有观察到雄性激素合成或依赖于雄性激素的附属器官受损。[]

　　科学证据21(BRRC, 1989)

　　此外，怀孕CDC-1小鼠(30只/组)暴露于SD大鼠同样的方案(BRRC, 1989b)。... 然而，在高剂量鼠仔中两只出现了与处理相关的骨骼异常发生率增加。在对照与与高剂量组之间对这些影响进行比较，对第一腰椎弓双侧骨岛其数字为0/26对

　　6/26;对所有未骨化的中间指骨其数字为20/26对26/26(统计学意义为p<0.05，依据作者们计算的确切概率法)。[]

　　科学证据22(Gisela, S-D et al.,1990)

　　怀孕老鼠接触正己烷及其混合气体导致后代“小脑皮层延迟成熟。在出生以及出生后接触中，除了溶剂诱发的生长延迟外，还发生营养不良。这导致极为严重的组织成熟延迟与延迟的细胞成熟”![]

　　科学证据23(于冬雪、刘瑞华，1991)

　　苯对女工的生殖机能及其子代的智力发育可能有影响。[]

　　科学证据24(Hazleton Laboratories, 1992)

　　Hazleton实验室(1992)的研究记录了正己烷在白鼠骨髓细胞中诱发的轻微但是显著增加的染色体突变。此外，在雄性白鼠持续5天暴露150 ppm、300 ppm与600 ppm正己烷的骨髓细胞遗传学分析研究中，发现雄性白鼠在所有剂量处理组中都经历了与对照比较的显著CA(染色单体断裂和标记)增加(Hazleton Laboratories, 1992)。[]

　　科学证据25(Sallmén M.,1995) 对接触有机溶剂生物学监督的妇女进行了时间相对于怀孕的回顾性研究。这些妇女为以前一项对于自然流产研究的参加者。…该项研究的结果支持日常或者高接触有机溶剂与减少生育相关的假说。依然使用有机溶剂的产业中，更为安全的工作方法确有必要。[]

　　科学证据26(Bio/Dynamics.1995)

　　在一项慢性--期限研究中，B6C3F1小鼠(50只/组)持续2年每周5天每天6小时暴露于商业性己烷(51.5%正己烷)，在暴露于9,018 ppm浓度的雌鼠中观察到处理--相关肝细胞肿瘤(腺瘤和癌)统计性显著增加(Bio/Dynamics 1995b)。腺瘤发生率在0、900、3,000与9,018 ppm浓度下分别为4/50、6/50、4/50与10/50。这些浓度暴露下的癌发生率分别为3/50、2/50、5/50与6/50，总肿瘤发生率分别为7/50、8/50、9/50与16/50。[]

　　科学证据27(Agnesi R.,1997)

　　孕期接触有机溶剂的女性观察到很高自然流产风险。由于该风险不是在广泛使用有机溶剂的制鞋业中发现的，我们在大约8000人在制鞋业中工作的意大利北部Veneto地区进行了该项案例—对照研究。... 该项研究的结果，支持这样的假说，即，自然流产可能是制鞋业妇女接触高水平有机脂肪族溶剂的有害影响。[]

　　科学证据28(姜其德et al.，1997)

　　接触超过最高容许浓度和低于最高容许浓度苯及其同系物对女工月经及妊娠均有一定影响。[]

　　科学证据29(赵国华 at el.，1997)

　　混合苯对作业工人遗传物质具有损害作用。其损害程度随着接触时间呈递增趋势”。[]

　　科学证据30(陈大方et al.，1997)

　　孕妇混苯化合物暴露是影响新生儿出生体重及身长的主要因素。[]

　　科学证据31(Sallmén M., 1998)

　　评估父母接触有机溶剂是否与减少生育关联。对接触有机溶剂生物学监督的男性进行了怀孕的回顾性研究。该项研究的发现，对父辈接触有机溶剂可能与减少生育有关的假说提供有限的支持。有必要进行仔细设计的进一步研究。[]

　　科学证据32(Daughtrey et al., 1999)

　　商业正己烷溶剂的致癌性与慢性毒性潜力在持续两年6小时/天、5天/周、5天/吸入暴露的F-344大鼠与B6C3F1小鼠(50只/性别/剂量/品种)进行评价。目标正己烷其他浓度为0、900、3000，与9000 ppm。... 在高剂量暴露雌性小鼠中观察的结合在一起的肝细胞腺瘤和癌发生率增加。在暴露于中浓度或者低浓度正己烷的雌性小鼠或者暴露于正己烷的雄性小鼠中没有观察到肝肿瘤增加。然而在雌性而非雄性小鼠中还观察到垂体腺瘤发生率增加。这样的发现被认为不是处理相关的，因为对照组中的这样发生率非常低，而且暴露组中的发生率并非剂量相关而且在历史性对照范围内。... 作为结论，慢性暴露于一直到高达9000 ppm商业正己烷溶剂对F-344大鼠或B6C3F1小鼠不致癌，但是确实在雌性小鼠中造成肝肿瘤发生率增加的结果。[]

　　科学证据33(王守林、杜冰，2000)

　　低浓度混苯暴露可能与职业人群精液质量下降及早早孕丢失有关，，尿液反，反-粘糠酸和人绒毛膜促性腺激素可分别作为接触性和效应性生物标志物。[]

　　科学证据34(梁伟辉et al.，2000)

　　正己烷对中毒患者染色体损伤的诱导作用。[]

　　科学证据35(陈海燕 et al.，2001)

　　低浓度混苯可以干扰接触女工下丘脑-垂体-卵巢轴中FSH、雌激素和孕激素的正常水平。[]

　　科学证据36(许雪春，2004)

　　女性, 年龄17 ~ 22 岁, 平均18 岁。既往均身体健康…监测显示, 所用树脂胶中挥发性气体主要成分为正己烷…本组11例均出现停经或月经失调”。[]

　　科学证据37(火忠礼 卜晓岩，2004)

　　苯职业接触可引起女工月经及生殖机能障碍。[]

　　科学证据38(Chevrier C. et al.，2006)

　　审查孕期中职业接触有机溶剂混合物与非综合征型唇腭裂风险之间相关性。…该项研究的结果提议孕期接触有机溶剂可能在唇腭裂病因中发挥作用。有限数量的研究对象以及多重接触问题要求对这些结果谨慎解释。[]

　　科学证据39(Sallmén M et al., 2007)

　　该研究的发现提供进一步证明证实接触有机溶剂对女性繁殖造成危险。…正己烷及其异构体、丙酮、丁酮与二氯甲”。[] 科学证据40(曹静婷 et al.,2007)

　　显示正己烷染毒所致的不同程度的脂质过氧化损伤.镜下观察7 d组生殖腺及发育中生殖细胞的微细结构出现明显异常。结论正己烷吸入染毒对大鼠生殖腺及发育中的生殖细胞有肯定的损伤作用,脂质过氧化损伤可能是毒性作用的机制之一。”[]

　　科学证据41(邢良红、邓小梅,2007)

　　苯、甲苯可导致月经异常改变,患病率和工龄呈正相关关系;观察组的自然流产率、低体重儿出生率均高于对照组。[]

　　科学证据42(厐芬，2009)

　　1、正己烷具有明显的雌(女)性性腺毒性，主要表现为卵巢湿重及其脏器系数明显降低、动情后期明显缩短及动情周期异常发生率明显上升、各级卵泡发育紊乱。2、正己烷可明显降低血清激素P1水平，卵巢切碎组织培养液中E2和P4水平明显下降。正己烷对卵巢性激素分泌功能的直接抑制作用可能是其内分泌干扰作用的重要机制。…4、正己烷暴露后，卵巢对超量促性腺激素反应机能(超数排卵)明显下降…5、正己烷导致卵巢细胞凋亡，诱导卵巢颗粒细胞凋亡可能是正己烷对卵巢损伤的重要机制之一。[]

　　科学证据43(欧阳江 et al.，2009)

　　正己烷能引起明显的雌性性腺毒性,卵巢是其毒作用的重要靶器官之一。[]

　　科学证据44(欧阳江、张文昌，2010)

　　正己烷具有明显的雌性生殖内分泌干扰作用,能够引起大鼠动情周期的异常变化、卵巢颗粒细胞性激素合成功能障碍;正己烷可通过影响卵巢颗粒细胞雌、孕激素合成过程中StAR蛋白、P450scc和P450arom的表达进而干扰雌、孕激素的合成。这可能是正己烷的生殖内分泌干扰作用的重要机制之一。[]

　　科学证据45(刘瑾、张文昌，2010)

　　正己烷影响了小鼠卵母细胞GVBD率,并能抑制其卵母细胞的核成熟。[]

　　科学证据46(刘瑾，张文昌，2010)

　　正己烷的生殖内分泌干扰作用(如动情周期紊乱、性激素水平改变等)不是通过对小鼠性激素受体表达的影响而产生的。…其生殖分泌干扰作用有可能是通过影响性激素配体与受体的结合或其他信号途径而产生。[]

　　科学证据47(刘瑾，2011)

　　1.正己烷可抑制小鼠卵母细胞的发育成熟,包括核成熟与质成熟。2,5-己二酮是正己烷影响卵母细胞核成熟的主要活性代谢产物。2.卵母细胞线粒体的损伤及早期凋亡的出现,可能是正己烷抑制小鼠卵母细胞发育成熟的重要因素之一。3.正己烷可以诱导卵巢颗粒细胞凋亡。[]