证据：毒理学试验,临床研究,职业暴露与致畸流行病学研究：心脏是草甘膦重点损伤器官

24、国内外动物毒理学试验、中毒临床研究、职业暴露企业调查、致畸流行病学研究证实：心脏是草甘膦除草剂重点损伤器官，而且先天性心脏缺陷在草甘膦暴露最密切相关新生儿畸形类型中居首位！

三、证据

1、孟山都1973年委托做的大鼠摄入草甘膦原药14天积蓄分布研究报告（孟山都公司提交给世界卫生组织）证实草甘膦在心脏中蓄积

证据01（1986年9月）：世界粮农组织食物与环境中农药残留专家组与世界卫生组织农药残留专家组联合会议（JMPR）发布《食物中农药残留 - 1986，评价1986 第II部分 毒理学：草甘膦》确认：

　　《世界粮农组织食物与环境中农药残留专家组与世界卫生组织农药残留专家组联合会议》（JMPR）以前没有评价过草甘膦。

　　化学名称：N-（膦酰基甲基）甘氨酸

　　代名词：农达®（Roundup®）【注：孟山都公司故意混淆“草甘膦原药”与“草甘膦除草剂农达制剂”的区别！】

　　分子式： 草甘膦（Glyphosate)：C3H8NO5P；

　　异丙胺盐（isopropylamine salt）：C6H17N2O5P

　　分子重量：草甘膦：169.1；异丙胺盐：228.20

　　物理状态：非易失性白色固体

　　溶解度：25°C时溶解度为12克/升。不溶于普通有机溶剂。

　　制剂：农达制剂 -- 含草甘膦酸当量360 克/升的水性浓缩物。

　　应用：以0.5-5％的水溶液喷雾，或用10％至50％的水溶液擦拭（绳芯）。

　　用于“可接受的摄入”的生物数据评估

　　生化方面

　　吸收，分布和排泄

大鼠

　　通过每天以0、1、10或100 ppm的水平施用14天，然后服用对照日粮10天来研究14C-草甘膦的蓄积和消除。在整个处理和恢复期间进行组织残留的测定。雄性和雌性的尿液每天排泄量约占8.3％至10.5％。到第6天，消除量大约等于摄入量。停止处理后，排泄迅速下降。 4天后，可见到排泄物的重新分布，这可能是由于先前建立的身体负荷。大多数组织在10天或更短的时间内达到最大残留量，并且以下述顺序含量依次降低：肾脏，脾脏，脂肪，肝脏，卵巢，心脏和肌肉。以鲜重计，高剂量肾脏最大含量不超过1 ppm。

一旦停止处理，残留物明显减少。戒断后10天肾脏中的最高含量为0.1 ppm，脂肪中含量为0.12 ppm（Colvin & Miller, 1973b）。

　　Colvin, L.B. & Miller, J.A. 1973bThe dynamics of accumulation and depletionof orally ingested N-phosphonomethyl glycine-14C.Unpublished report No. 309 from Monsanto Environmental Health Laboratory【孟山都环境卫生实验室未发表报告309】, St. Louis, MO, USA. Submitted to WHO by Monsanto Europe, S.A.【孟山都欧洲公司提交世界卫生组织】, Brussels, Belgium.

　　Pesticideresiduesinfood- 1986, Evaluations 1986 Part II - Toxicology: Glyphosate. JMPR, FAO/WHO, Rome, 29 September - 8 October 1986

　　食物中农药残留 - 1986，评价1986 第II部分 毒理学：草甘膦。JMPR会议，世界粮农组织/世界卫生组织，罗马，1986年9月8日-10月8日

http://www.inchem.org/documents/jmpr/jmpmono/v86pr08.htm

2、国内外动物毒理学试验研究揭示草甘膦损伤心脏及其功能

2-1 中国学者2007年4月研究：“草甘膦异丙胺盐水剂的喷施对中华大蟾蜍心脏的电活动周期和机械活动周期均造成了一定影响”

证据02（2007年4月）：《动物学报》发表井冈山学院生命科学学院肖永红、朱诗铅、李晓红、蒋平获“国家自然科学基金项目(30660038)和井冈山学院校级基金项目”资助《除草剂草甘膦异丙胺盐水剂对中华大蟾蜍心电活动的影响》确认：

　　试验结果表明：随着草甘膦异丙胺盐处理浓度的增大，中华大蟾蜍的心率减慢，心 电图中P波、R波和T波的电压峰值降低，而P-R间期、QRS期和Q-T间期的时值延长。...由此可见草甘膦异丙胺盐水剂的喷施对中华大蟾蜍心脏的电活动周期和机械活动周期均造成了一定影响。

　　肖永红et al.，除草剂草甘膦异丙胺盐水剂对中华大蟾蜍心电活动的影响，

　　动物学报，2007, 53(4)

https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/dwxb200704011

2-2 中国台湾学者2007年4月研究：“百草枯、草甘膦、草铵膦和阿特拉津（莠去津）除草剂的佐剂可能会增强低血压，并导致中毒期间的心血管疾病”

证据03 (2007年6月）：《体外毒理学》发表台湾静宜大学食物与营养系、国立中兴大学兽医系兽医病理学研究所、国立台湾大学医学院毒理学研究所、台湾朝阳科技大学环境工程与管理系Yin-Ching Chanet al.《除草剂和配制的佐剂对离体大鼠主动脉和心脏的心血管作用》确认：

　　化学农药的各种制剂，包括溶液、可湿性粉剂和乳油，除活性成分外还含有溶剂和表面活性剂的佐剂。在这些配方中，除草剂是全球最常用的农药之一。已证明某些农药会导致中毒的人严重循环衰竭。

　　为了阐明除草剂及其助剂对心血管系统的潜在风险，对四种除草剂原药（TG）及其最终制剂产品（EP），包括百草枯、草甘膦、草铵膦和阿特拉津（莠去津），以及它们的制剂助剂异丙胺（IPA）、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐（AES）、乙酸乙酯（EA）、二甲苯、汽油170（P-170）和Solsoso-100（S-100）进行了评估，以确定它们对离体大鼠主动脉和心脏的影响。

　　结果表明，除草剂最终制剂产品（EP）的血管舒张作用超过了原药（TG），而阿特拉津在大鼠主动脉中产生的血管舒张作用比其他测试的除草剂更为显着。草甘膦除草剂的异丙胺（IPA）佐剂不影响主动脉。但是，AES、EA、二甲苯、P-170和S-100引起明显的血管舒张。除草剂最终制剂产品（EPs）诱导的血管舒张通常是内皮依赖性的。

　　此外，发现百草枯的原药（TG）和最终制剂产品（EP）以及草铵膦和草甘膦原药（TG）对离体心脏没有影响。然而，草甘膦和草铵膦的最终制剂产品（EP）、阿特拉津（莠去津）的原药（TG）和最终制剂产品（EP）显着抑制了离体心脏的正常抽搐张力。

　　尽管草甘膦除草剂的异丙胺（IPA）的佐剂似乎未受影响，但是AES、EA、二甲苯、P-170和S-100对离体心脏产生了完全的抑制和收缩作用。

　　这些结果表明，百草枯、草甘膦、草铵膦和阿特拉津（莠去津）除草剂的佐剂可能会增强低血压，并导致中毒期间的心血管疾病。

　　Yin-Ching Chanet al., Cardiovascular effects of herbicides and formulated adjuvants

　　on isolated rat aorta and heart. Toxicology in Vitro. June 2007;21(4)

　　Yin-Ching Chanet al.，除草剂和配制的佐剂对离体大鼠主动脉和心脏的心血管作用，

　　体外毒理学，2007年6月；;21(4)

https://link.springer.com/article/10.1007/s12012-014-9299-2

2-3 中国台湾学者2009年8月研究：“我们得出的结论是，输注表面活性剂POEA和草甘膦异丙胺盐（IPAG）都会影响仔猪的血流动力学，并导致仔猪死亡，而单独草甘膦（溶于NaOH碱）没有类似作用”

证据04（2009年8月）：《临床毒理学》（Clin Toxicol -Phila）发表国立成功大学医学院临床医学研究所、职业与环境医学系，可持续环境研究中心、附属医院外科，台湾八德市陆军防护研究中心、台湾高雄市凤山军事学院化学系Lee HL et al.《草甘膦表面活性剂除草剂制剂对猪血流动力学的比较作用》确认：

　　大多数含表面活性剂草甘膦除草剂（GlySH）是配制的商业产品，包含草甘膦异丙胺盐（IPAG）、不同量表面活性剂和水。尽管单独草甘膦仅对大鼠有轻微毒性，但摄入含表面活性剂草甘膦除草剂（GlySH）可能对人类造成严重影响，包括死亡。 我们进行了一项研究，以评估含表面活性剂草甘膦除草剂（GlySH）不同成分对心血管的影响。

　　方法：我们分为五组雄性仔猪，每组分别输注生理盐水（对照组）、草甘膦（溶于NaOH碱中），异丙胺（IPA），草甘膦异丙胺（IPAG）盐和表面活性剂聚氧乙烯胺（POEA）。 我们选择的浓度与常用的含表面活性剂草甘膦除草剂（GlySH）中的浓度相似（41％的IPAG和15％的表面活性剂）。

　　结果：我们发现草甘膦异丙胺盐（IPAG）降低了输注过程中的平均动脉压（MABP）和左室卒中工作指数（LVSWI），但两者均逐渐恢复。它还降低了心脏指数，但增加了肺毛细血管楔压，中心静脉压（CVP）和平均肺动脉压（MPAP）。 表面活性剂POEA输注可降低心脏指数和LVSWI，但不能降低MABP。它还增加了肺毛细血管楔压，CVP，MPAP和肺血管阻力指数。异丙胺（IPA）增加了MABP，高于对照组、草甘膦异丙胺盐（IPAG）和活性剂POEA组。 输注溶于NaOH碱中草甘膦不会影响血液动力学，但会稍微降低血液的pH值和碱过量（BE）值。表面活性剂POEA和草甘膦异丙胺盐（IPAG）也导致代谢性酸中毒，形成乳酸并降低BE。

　　结论：我们得出的结论是，输注表面活性剂POEA和草甘膦异丙胺盐（IPAG）都会影响仔猪的血流动力学，并导致仔猪死亡，而单独草甘膦（溶于NaOH碱）没有类似作用。

　　Lee HL et al. Comparative effects of the formulation of glyphosate-surfactant herbicides on hemodynamics in swine. Clin Toxicol (Phila) Aug 2009;47:651-8.

　　Lee HL, Kan CD, Tsai CL, et al.草甘膦表面活性剂除草剂制剂对猪血流动力学的比较作用，

　　临床毒理学（Phila），2009年8月；47:651-8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19663613/

2-4 法国、意大利学者2015年4月研究：对大鼠、兔右心室组织“草甘膦除草剂灌注后电异常”、“仅草甘膦没有明显的电生理作用”

证据05（2015年2月）：《心血管毒理学》（Cardiovascular Tox.）发表法国Caen大学生物研究所，心肌缺血再灌注损伤的信号传导、电生理和影像学部，风险，质量和可持续环境网络；Caen大学医院麻醉与重症医学科；意大利罗马Sapienza大学心血管、呼吸、肾病、麻醉和老年科学系，心血管医学生物技术实验室Steeve Gress,GE Séraliniet al.《草甘膦基除草剂有效影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》确认：

　　在基于草甘膦（G）的草甘膦除草剂（GBHs）中，已公开宣布的活性成分草甘膦（G）与几种助剂混合在一起，可帮助其穿透植物的细胞膜及其稳定性和脂溶性。

　　随着基因工程可耐受草甘膦除草剂转基因生物的发展，其利用也在增长。在发展中国家，数百万农民遭受中毒和死亡，职业接触和自杀使草甘膦除草剂毒性成为全球关注的问题。

　　由于在人体血浆中发现了草甘膦除草剂，因此应鼓励广泛的医院对其进行测量。血浆测定是草甘膦除草剂中毒风险评估的必要前提。

　　在草甘膦除草剂中毒后的大多数情况下，如果实施标准心电图检查的话，至少会检测到一种异常的心电图。草甘膦除草剂中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是草甘膦除草剂中毒死亡的原因。

　　回顾了草甘膦除草剂的心脏细胞效应，并在男性中进行了少量病例报告，而大型研究也很少。我们在两种哺乳动物（大鼠和兔子）中观察到直接心电生理变化，传导阻滞和心律失常在草甘膦除草剂介导的作用之间。

　　有必要进一步研究对农业从业人员血浆（和尿液）水平的草甘膦残留水平测定以及心电图动态心电图监测（旨在测量心律不齐和心脏传导阻滞的发生率以及长期考虑QTc的变化，或喷洒时间季节性分布离散比较情况下）是否可以用来定义心血管风险，或控制潜在的慢性或急性中毒。

　　来自生物监测研究的更多数据强调了在流行病学研究中进行暴露评估的重要性，并表明流行病学研究不仅应纳入农药使用的持续时间和频率，还应纳入农药制剂的类型[64]。

　　Steeve Gress, GE Séraliniet al., Glyphosate-Based Herbicides Potently Affect Cardiovascular System in Mammals: Review of the Literature, Cardiovascular Tox., 2015; 15(2)pp117–126

　　Steeve Gress, GE Séraliniet al.，草甘膦基除草剂有效影响哺乳动物的心血管系统：

　　文献综述。心血管毒理学，2015; 15(2)pp117–126

https://link.springer.com/article/10.1007/s12012-014-9282-y

2-5 美国学者2016年9月研究：“草甘膦对斑马鱼的心脏具有发育毒性”

证据06（2016年9月）：《环境毒理学与药理学》（Environ Toxicol Pharmacol.）发表美国Sacred心脏大学生物学系Nicole M Royet al.《草甘膦可诱发Danio rerio（斑马鱼）的心血管毒性》确认：

　　草甘膦是广泛用于农业实践和家庭花园护理的广谱除草剂。尽管化学产业将其标记为“安全”，但该产业测试的剂量并未模拟长期暴露于环境中生物长时间暴露于亚致死剂量下的情况。鉴于草甘膦的广泛使用和接触，需要研究发育毒性。在这里，我们利用斑马鱼脊椎动物模型系统来研究草甘膦对心脏发育的早期影响。

从胚芽开始用50μg/ ml草甘膦浸泡胚胎的处理会导致心房和心室的结构异常、不规则心循环、部位倒置以及通过实时成像和免疫组织化学确定的48h心跳减少。使用fli-1转基因胚胎确定了体内血管也受到影响。为了确定受精后48h的效应是否是由于心肌前体的早期改变引起的，我们还研究了用Mef2抗体和通过mef2ca原位杂交进行的心肌细胞发育，并在早期心脏构图阶段发现了Mef2 / mef2ca染色模式的改变。

我们得出的结论是，草甘膦对斑马鱼的心脏具有发育毒性。

　　Nicole M Royet al., Glyphosate induces cardiovascular toxicity in Danio rerio,

　　Environ Toxicol Pharmacol. 2016 Sep;46:292-300

　　Nicole M Royet al.，草甘膦可诱发Danio rerio（斑马鱼）的心血管毒性。

　　环境毒理学与药理学。2016年9月；46:292-300

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27525560/

2-6“暴露于草甘膦（50μg/mL）到48 hpf，观察到其心房心室结构异常、心脏循环无规律、内脏逆位、心率降低”、“草甘膦暴露导致斑马鱼心率增加”

证据07（2018年5月）：《癌变·畸变·突变》发表汕头大学医学院公共卫生与预防医学教研室杜太峰、郑树楷、黄苑妮、包冕、吴库生获“ 广东省扬帆计划培养高层次人才项目(2016年)”资助《草甘膦对斑马鱼生殖发育的毒性研究进展》确认：

　　斑马鱼属于热带硬骨鱼，由于其产卵量大、易收集、胚胎具有光学透明性、受精率较高等优势，可清楚观察其发育的任何阶段，在毒理学研究中可方便评价毒性终点；同时，由于其与人类基因组具有87%的相似度，与人类有相似的信号传导通路，在解剖学与分子水平上均已证明与哺乳动物相似，所以斑马鱼毒性结果可大部分适用人类[7]。目前，斑马鱼已成为研究毒理学的新型毒性评价模型[8]。

草甘膦对斑马鱼心脏发育的影响

　　心脏主要由心肌构成，其强有力的收缩功能满足了全身的供血，是脊椎动物的重要器官之一，影响心脏的正常发育因素有很多，有机磷农药就是其中之一。

　　Roy等[25]研究将斑马鱼（5 hpf）暴露于草甘膦（50μg/mL）到48 hpf，观察到其心房心室结构异常、心脏循环无规律、内脏逆位、心率降低。肌细胞增强因子-2(Mef2)对心肌细胞的调控和分化起着关键性的作用[26]，暴露后导致的心血管缺陷可能是Mef2的表达缺失以至心肌细胞异常分 化的结果。

　　Yusof等[27]发现草甘膦暴露导致斑马鱼心率增加，中间趋于缓和最后下降，这可能是面对应激慢慢适应环境的结果；但有研究[28]表明草甘膦暴露导致心动过速，可能原因是应激反应及肾上腺素增加。探究发现草甘膦低剂量长时间暴露导致心率加快，短时间急性暴露通常导致心率下降。

　　杜太峰et al.，草甘膦对斑马鱼生殖发育的毒性研究进展，癌变·畸变·突变，2018, 30(5)

https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ABJB201805018.htm

3、国内动物中毒临床研究揭示草甘膦除草剂损害心脏

3-1“急性中毒：羊只误食后2～3 h出现中毒症状。...心跳加快...。严重病羊全身肌肉震颤，卧地不起，四肢挛曲，最后多因心、肺活动麻痹而窒息死亡”、“慢性中毒剖检病变：心包、心内膜...有出血点”

证据08（2002年4月）：《浙江畜牧兽医》发表龙泉市农业局叶廷飞、项海水、温根龙、付良斌《山羊草甘膦中毒的诊治》确认：

　　据调查，1998～2001年在龙泉及周边地区发生山羊草甘膦中毒27例，发病羊1326头，死亡323头，死亡率达25%。

　　临床症状：

　　急性中毒：羊只误食后2～3 h出现中毒症状。初期兴奋不安，后期沉郁，粘膜发绀，流泪，瞳孔缩小，有时眼睑肿胀。病羊不时虚咀嚼，磨牙，流涎，呕吐，步行摇摆，站立不稳，时有回头看腹；心跳加快，呼吸急促；粪便稀软有丝状白色粘液，尿少色黄。严重病羊全身肌肉震颤，卧地不起，四肢挛曲，最后多因心、肺活动麻痹而窒息死亡。

　　慢性中毒：多发生于饲用喷洒过草甘膦且已枯黄的青草。哺乳羔羊首先发病，其次为刚断奶羔羊及其他羊。怀孕母羊可发生流产。病初采食减少，病羊不愿活动，呼吸困难，反刍停止，口流大量带黄绿色的酸臭臭液体。后期发生严重顽固性腹泻（粪便稀薄如水），恶臭，病羊极度消瘦，最后虚脱而死。

　　剖检病变：

　　急性中毒：全身充血，甲状腺、肝、肾充血肿大，肺充血并伴有水肿、气肿，心包、心内膜、膀胱有出血点；肠粘膜发红、水肿，胃肠臌气，尤以大肠段最为明显。

　　慢性中毒：心外膜出血，肺充血，水肿并伴间质性肺炎，小脑延脑淤血。肝肿大充血， 胆囊肿大，为正常时的 2-4倍。胃肠粘膜充血、水肿、坏死并有出血性胃肠炎，大肠臌气， 部分严重病羊真胃和小肠粘膜脱落，小肠变薄如纸样。

　　...草甘膦对人、畜虽为低毒，但当山羊误食一定量后，均可引起不同程度的中毒症状，甚至导致羊只死亡，应当引起重视。凡施用过草甘膦的草地，在无雨季节，30d内禁止放牧；羊舍附近草地严禁使用草甘膦，以免不慎误食而引起中毒。

　　叶廷飞et al.，山羊草甘膦中毒的诊治，浙江畜牧兽医，2002(4)

https://mall.cnki.net/magazine/article/CMSZ200204032.htm

3-2 山羊误食喷洒过草甘膦除草剂草后中毒：“剖检：...心、肝、肾均有出血点”

证据09（2009年4月）：《云南农业科技》发表云南省华坪县畜牧兽医站单丽菊、段国军《夏季谨防山羊草甘膦中毒》确认：

　　2008 年 7 月 21 日，华坪县荣将镇宏地村一山羊养殖户饲养的山羊突然死亡 3 只，经兽医技术人员到场诊断调查，该户共饲养山羊 82 只，一直在附近山场自然放牧，情况正常。21 日早放牧时山羊还十分正常，到下午 4∶00 左右收牧时发现 3 只 40 kg 左右的大母羊死在山坡上，第 2 天一早发现另有几只羊也奄奄待毙，还有 20 多只羊出现腹胀、吃食减少、精神沉郁、频频鸣叫、呼吸急促等症状，发病和死亡的均为体质较好的成年羊，造成了不小的损失。

　　临床症状：病情严重的山羊腹胀，反刍停止，吃食减少，精神沉郁，头搭耳低，流涎，起卧不停，频频鸣叫，呼吸急促，粪稀软不成球，间有白色肠粘膜，到后期排便、排尿困难；死亡时口吐白沫，角弓反张。

剖检变化：兽医技术人员对 3 只病死羊进行解剖，主要病变为死羊严重腹胀，后肢强直僵硬，口紧闭，鼻腔有粘液和血丝，心、肝、肾均有出血点；肝、肾、脾脏肿大，肝脏质地脆弱、腐败，与隔膜粘连；胆囊肿大数倍，胆汁清淡；肺边缘大理石样变，表面有呈灰白色突起块；网胃、瓣胃、真胃、瘤胃有出血点。

　　诊断：经调查附近人家山羊情况正常，根据羊发病急、死亡快及发病的基本上都是体质较好的羊等特点，结合对该地区疫病发生情况和病羊临床症状，初步诊断为误食喷洒了草甘膦的牧草而引起中毒。

　　羊群自发病当天死亡 3 只，第 2 d 死亡 5 只，第2 d 下午采取以上治疗方案，第 3 d 除症状严重的病羊又死亡了 4 只外，其余 10 多只症状稍轻的病羊 3 d后陆续好转，半月后恢复正常。

　　草甘膦除草剂...进入动物机体后可与胆碱酯酶结合产生对位硝基酚，对有机体具有一定的毒性作用。山羊对草甘膦敏感，吃了喷施过草甘膦的草料，就容易引起中毒，严重的在 8 h 内即可发生中毒死亡。一般症状表现为精神沉郁，头搭耳低，流涎，起卧不停，瘤胃臌气，频频鸣叫，四肢厥冷，呼吸急促。

　　单丽菊、段国军，夏季谨防山羊草甘膦中毒，云南农业科技，2009(4)

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-YNKJ200904031.htm

3-3 犬草甘膦中毒症状：“...心跳急速”

证据10（2006年1月）：《芜湖职业技术学院学报》发表芜湖职业技术学院生物系季慕寅《犬草甘膦中毒诊治与预防实例》确认：

　　病因：芜湖职院东区农场饲养土种犬10余条，圈舍外杂草较多，使用了浓度较高的草甘膦农药除草，农药喷洒后来下雨，一条毛色黄白，体重约 2千克的幼犬，偷出犬舍，吞、舔食草叶，导致中毒，发现时距喷洒农药4小时左右。该犬已出现中毒症状。

　　症状：病犬精神萎顿沉郁，食欲废绝，瞳孔缩小呈线状，口流大量涎液和白沫，有腹痛、呕吐现象，T、P、R增数，全身肌肉痉挛、振颤发抖，腿麻痹站立不稳，全身出汗，对周围的人和事物敏感，经短时间兴奋期后，倒地昏睡，大小便失禁，呼吸高度困难，结膜紫绀，心跳急速。

　　病史：根据喷洒草甘膦农药及幼犬溜出犬舍，吞、舔食喷药后的植物以及饮水后发病的事实，兽医向饲养人员进行了具体了解和问诊。

　　剖检：由于该中毒犬就诊时距发病已 4小时，用阿托品倍量注射未起效果，很快死亡，故取病尸剖检（并取耳尖血数滴待检）。见胃内容物有明显蒜臭，胃肠 粘膜出血，肠管多处呈收缩状态，肺有水肿现象，并可见瘀血。

　　防治：该病犬为草甘膦中度中毒，但因中毒时间较长，发现病情后在诊治过程中死亡。

　　季慕寅，犬草甘膦中毒诊治与预防实例，芜湖职业技术学院学报，2006(1)

http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=21243336

3-4鹅误食喷洒过草甘膦除草剂草中毒死亡：“实验室检验：1）中毒症状鹅的心脏血液：每立方毫米250 万。2）中毒症状鹅的心脏血液：发现嗜酸性白细胞显著减少；3）中毒死亡鹅的心脏血液：表明死亡鹅体内胆碱醋酶的活力大约为20%左右。”

证据11（2013年）：中国《活兽慈舟》学术研讨会论文集收录贵州省遵义市红花岗区农牧局张宇《鹅草甘膦中毒死亡病例报导及病因探讨》确认：

发病死亡情况与临床症状

　　2012年7月18日, 贵州遵义新蒲茶场工作人员早晨6点多钟,将72只长 白鹅, 17只北京口系鸭子放到茶园内放牧, 9点多钟发现有2只鹅死在茶园中, 当即大家分头四处寻找,发现已死亡鹅6只,未死亡的鹅中有相当部分出现流涎, 肌肉颤抖, 头颈反转, 呼吸困难、瞳孔缩小, 粘膜发给, 严重者两腿肌肉麻痹、 站立不稳、痉挛、昏迷等症状。

　　根据上述症状初步诊断为有机磷中毒, 当即给予中毒鹅大量饮水, 肌注阿托品1恻扩只, 隔半小时后再重复注射阿托品1雌无明显效果, 以后, 陆续死亡24只。一共死亡32只, 死亡鹅体重均在1. 5公斤以上, 死亡率高达4. 4%。同时放牧的17只鸭子安然无恙。

剖检结果

　　先后解剖死亡鹅14只, 其结果如下 : 口、鼻有大量泡沫状液体, 咽、喉、食道、胃、十二指肠、盲肠、泄殖腔粘膜无异常变化, 仅有2只腺胃、十二指肠 中毒出现轻微的充血肿胀现象。

　　剖开食管膨大部可见多量未消化杂草, 带有酸臭味: 肝、脾、心、胃、肠系膜等未见异常。 其余死亡的鹅剖解结果也都大致差不多.

死亡原因调查

　　通过调查得知为了除去桑园内的杂草, 在鹅死亡前24天, 曾喷洒过广西化工研究院生产的“ 三晶牌”草甘腾。 其剂型为10 %的草甘膦铵盐水剂, 按l : 30 稀释后作桑园杂草的除草剂使用。使用后7天后大部分杂草逐渐枯萎死亡。饲养员不知道桑园喷洒过草甘磷除草剂, 见蚕房养蚕人员在桑园内采摘桑叶喂蚕, 也把鹅、鸭放进桑园内放牧,导致32只鹅中毒死亡。

实验室检验

　　采集出现中毒症状鹅的心脏血液作红细胞计数, 结果为每立方毫米250 万。

　　采集出现中毒症状鹅的心脏血液作白细胞分类计数, 其结果发现嗜酸性 白细胞显著减少。

　　取中毒死亡鹅的心脏血液作BTB呈色试验, 其颜色为蓝紫色,表明死亡鹅体内胆碱醋酶的活力大约为20%左右。

　　采集桑园内杂草用农药速测卡进行检恻, 测出有机磷衣药为阳性反应。 采集中毒死亡鹅食管膨大部内容物用农药速测卡进行检验, 测出有机磷农药为阳性反应。

草甘麟除草剂对畜禽的毒性大小

有资料报道, 草甘麟对高等动物低毒, 一般不会发生中毒死亡现象。即使发生毒性反应, 仅仅是暂时的，一般不会有生命危险。对禽类是否中毒尚无资料报 道。

鸭未见中毒死亡的原因探讨

　　鸭、鹅等均为杂食家禽, 都能采食多种动植物饲料, 也都适宜放牧饲养, 但鸭是不喜欢采食杂草的, 即使少量采食也未达到使其中毒的剂量, 很快随血液循环经泻殖腔排出体外, 因此鸭子未见中毒现象。

中毒剂量

从调查的情况和实验室检验结昊来看鹅对有机磷类的农药极为敏感, 引起中毒的剂量也很小, 在生产实践中应加以注意, 尽量避免鹅与有机磷类农药接触。但对鹅的中毒剂量还需要进一步的研究、探讨和测定。

　　张宇,鹅草甘膦中毒死亡病例报导及病因探讨,中国《活兽慈舟》学术研讨会论文集,2013

http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTAL-ZNLS201307001061.htm

4、国外临床病例研究揭示暴露草甘膦损害心脏及其功能

4-1 中国学者2011年研究：“心跳频率加快”、“心率不齐”、“心率衰竭”

证据12（2011年7月）：《养殖技术顾问》发表贵州省大方县马场镇畜牧站韩永华《草甘膦对人畜的危害及使用时的注意事项》确认：

对人畜的危害

　　草甘膦中毒死亡率非常高,应引起高度重视。在马场镇的记录中，草甘膦中毒死亡有34例，其中，人误服中毒死亡4例，牛闻到喷洒过草甘膦中毒死亡的20例，猪吃过喷洒草甘膦死亡的10例。...

　　马场镇马场村2 组刘某家的1 头黄牛于2008年3 月6 日上午9 时因放牧不慎，放脱在某家喷洒过草甘膦的地，吃了一些草牵回后，晚上就不吃草，当时检查，鼻上有水珠，呼吸正常，精神状态良好，体温在37.5~38.0℃，根本无异常表现。第2 天依然不吃草了，经检查，牛的体温低于36℃，鼻镜全湿无珠，全体发抖，角根、耳根发凉，呼吸急促，心率不齐，口吐泡沫。先找不到原因，用了很多药都无效。后来才查到是草甘膦中毒，用解毒镇静药无效。傍晚精神异常，2 小时后呼吸更加困难，窒息而死。

中毒后的表现

（人死亡案例）

人类服用草甘膦80~100 毫升，通过催吐、洗胃抢救， 用药后，第1天正常，第2 天体温在36.5~38.0℃，心率衰竭，精神异常，出现呼吸困难，窒息而死。

服用草甘膦40~60 毫升，通过催吐、洗胃抢救， 用药后，第1天正常，第2 天体温下在36.5~38.0℃，精神异常，呼吸困难，第3 天体温在36.5~37.3℃，心率衰竭，精神异常，出现呼吸困难，窒息而死。...

　　韩永华，草甘膦对人畜的危害及使用时的注意事项，养殖技术顾问，2011(7)

http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HLCM201107240.htm

4-2 韩国学者2013年3月研究：“最常见的异常心电图表现是延长QTc间隔，随后出现心室内传导延迟和一级房室传导阻滞”

证据13（2013年3月）：《美国急救医学杂志》（Am J Emerg Med.）发表韩国成均馆大学医学院三星昌原医院急诊科、内科心脏科；京畿道盆唐市日生综合医院急诊科釜山釜山市仁济大学急诊医学系Yong Hwan Kimet al.《经心率校正的QT间隔可预测草甘膦表面活性剂除草剂中毒患者的死亡率》确认：

　　背景：制造商以对人体健康没有危害推广含表面活性剂草甘膦除草剂。 含表面活性剂草甘膦除草剂最近在自杀尝试中使用的频率越来越高，因此临床毒理学家偶尔会遇到严重的全身毒性病例。 这项研究的目的是确定有死亡风险的患者的早期预测因素，以及校正后的QT间隔（QTc间隔）对预测草甘膦表面活性剂中毒死亡率的有用性。

　　方法：这是一项回顾性队列研究，纳入2005年1月至2012年12月期间153例急性草甘膦表面活性剂摄入患者。为了确定死亡率的预测因素，使用单变量和多对数分析回顾性分析了在报告中容易评估的客观变量，包括先前报道的死亡率和严重性预测因素，将其与死亡率相关联。

　　结果：患者的平均年龄为56岁（范围19-93岁）。 在153例患者中，有19例（12.4％）死亡。 最常见的异常心电图表现是延长QTc间隔，随后出现心室内传导延迟和一级房室传导阻滞。 与幸存者相比，非幸存者的QTc间隔明显延长（幸存者：453.4±33.6毫秒，而非幸存者：542±32.0毫秒，P <.001）。 校正后的QT间隔和年龄与多重logistic回归显着增加的死亡风险相关。 在接收机工作曲线分析中，QTc间隔具有明显的辨别力。

　　结论：延长QTc间隔似乎是对草甘膦表面活性剂除草剂中毒患者死亡率的有用预后因素。

　　Yong Hwan Kimet al., Heart rate-corrected QT interval predicts mortality in glyphosate-surfactant herbicide-poisoned patients. Am J Emerg Med., 2014 Mar;32(3):203-7.

　　Yong Hwan Kimet al.，经心率校正的QT间隔可预测草甘膦表面活性剂除草剂中毒患者的死亡率。美国急救医学杂志。2014年3月；32(3):203-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24360317/

4-3 韩国2014年3月研究：“在153例草甘膦除草剂中毒患者中，有19例（12.4％）死亡。最常见的异常心电图表现是延长QTc间隔，随后出现心室内传导延迟和一级房室传导阻滞”、“台湾的死亡率为8.0％至29.3％，日本为16.1％...在我们的研究中，死亡率为12.4％”。

证据14（2014年3月）：《美国急救医学杂志》（Am J Emerg Med.）发表韩国成均馆大学医学院三星昌原医院急诊科、京畿道盆唐市日生综合医院急诊科、成均馆大学医学院三星昌原医院内科心脏科、釜山市仁济大学急诊医学系Y H Kim et al.《经心率校正的QT间隔可预测草甘膦表面活性剂除草剂中毒患者的死亡率》确认：

　　背景：制造商以对人体健康没有危害为理由推广含表面活性剂草甘膦除草剂。含表面活性剂草甘膦最近在自杀尝试中使用的频率越来越高，因此临床毒理学家偶尔会遇到严重的全身毒性病例。 这项研究的目的是确定有死亡风险的患者的早期预测因素，以及校正后的QT间隔（QTc间隔）对预测草甘膦表面活性剂中毒死亡率的有用性。

　　方法：这是一项回顾性队列研究，于2005年1月至2012年12月进行。共纳入153例急性草甘膦表面活性剂摄入患者。为了确定死亡率的预测因素，使用单变量和多对数分析回顾性分析了报告中容易评估的客观变量，包括先前报道的死亡率和严重性预测因素，以将其与死亡率相关联。

　　结果：患者的平均年龄为56岁（范围19-93岁）。 在153例患者中，有19例（12.4％）死亡。最常见的异常心电图表现是延长QTc间隔，随后出现心室内传导延迟和一级房室传导阻滞。与幸存者相比，非幸存者的QTc间隔明显延长（幸存者：453.4±33.6毫秒，而非幸存者：542±32.0毫秒，P <.001）。 校正后的QT间隔和年龄与多重logistic回归显着增加的死亡风险相关。 在接收器工作曲线分析中，QTc间隔具有明显的辨别力。

　　讨论

　　美国毒物控制中心协会报告说，含表面活性剂草甘膦除草剂是美国最常见的人类接触除草剂，2011年占3570例（单次接触数）[20]。

　　据报道，含表面活性剂草甘膦除草剂摄入导致的死亡率因国家而异。 2011年在美国的含表面活性剂草甘膦除草剂暴露中，只有1名患者出现重大毒性反应，另有1人死亡。美国含表面活性剂草甘膦除草剂中毒者中有意摄入的只有1.3％[20]。 据报道，台湾的死亡率为8.0％至29.3％，日本为16.1％，韩国为1.8％至2.6％[2-8,21]。在我们的研究中，死亡率为12.4％。

　　死亡率的这种差异可以通过患者的特征（例如年龄或接触意图）来解释。与其他研究相比，该研究包括较高比例的故意摄入（90％）和更多的老年患者（56.3±15.8岁）。

　　在这项研究中，QTc间隔是死亡率的有力预测指标。 充分证明延长QT间隔会影响普通人群和患有多种疾病的患者的死亡率，这些疾病包括终末期肾脏疾病，冠状动脉疾病，充血性心力衰竭，糖尿病，急性缺血性中风，慢性阻塞性肺疾病 和脑出血[11,22–26]。

　　含表面活性剂草甘膦除草剂中的表面活性剂已被认为通过心肌抑制而导致低血压[27]。 Lee等[5]报告，81例患者中有15例具有异常的12导联心电图。最常见的异常是窦性心动过速和非特异性ST-T改变。 Moon和Chun[2]报道，最常见的ECG异常是QTc间隔延长（51.7％），而在入院的复杂组中QTc间隔更长。在我们的研究中，最常见的ECG异常是QTc延长，死亡率组中的QTc间隔比存活组中的QTc间隔显着延长。

　　在我们的研究人群中，有3例患者死于室性心动过速。 QT延长是尖锐扭转型最重要的危险因素，也是尖锐扭转性的标志。但是，关于QT延长的患者，哪些因素独立增加了扭转性扭转性肥胖风险的信息很少。

　　含表面活性剂草甘膦除草剂中毒后QT延长的确切机制尚未得到解释[17]。 然而，QT间隔离散表明复极化的异质性增加，并在临床实践中提供重要的预后信息。几项大型前瞻性研究报告说，QT离散度是有或无心脏病的人群的重要预后因素[28,29]。

　　长时间QT间隔被认为源自强烈和不平等的心肌纤维交感刺激[14]。 一些研究支持交感神经系统与复极和难治性分散增加有关的作用[30,31]。

　　Piccirillo等[32]在一项研究中发现交感神经活动与QT间期增加和QT变异性指数之间存在关联，该研究旨在确定交感神经和迷走神经活动与心脏复极之间的关系。他们认为，QT测量值的改变可能是由于心肌结构损伤和交感神经激活相结合引起的。 QTc间隔延长的另一个解释可能是与草甘膦表面活性剂中毒相关的血流动力学改变有关的心肌缺血。

　　除QTc间隔外，在我们的预测模型中选择年龄以识别有死亡风险的患者。 在老年人中，较高的死亡风险可能是由于生理状况较差，毒物代谢动力学和毒物动力学改变以及存在更多的发病率和更高的误吸风险所致[2,10]。 在一些先前的研究中，老年人被认为是严重程度的预测指标[2,4,7,8]。

　　在我们的研究中，我们还计算了ED表现时的APACHE II得分，并将其与其他变量进行了比较，以了解死亡率。由于APACH II系统在分析死亡率时具有与其他变量的固有共线性，因此我们仅在ROC曲线分析中使用了它。出乎意料的是，QTc间隔与APACHE II评分之间的统计比较均无统计学意义，表明这两种方法在区分死亡患者方面表现相似。

　　自Knaus等人[33]首次引入以来，APACHE II系统已广泛用于许多重症监护室，并作为评估由于多器官系统参与而引起中毒严重程度的有用指标。但是，它的用途受到限制，因为这种方法对于含表面活性剂草甘膦除草剂中毒患者的首次使用太复杂了。相反，在ED设置中可以很容易地计算和获得QTc间隔，以评估草甘膦表面活性剂摄入后患者的死亡率。

　　我们研究的局限性包括：单中心回顾性研究。 没有常规检测血清镁；没有测量连续的心电图；而且缺乏有关可能与QTc延长有关的药物使用的历史记录。 此外，我们无法校准时间差的影响（中毒和到达医院之间）。

　　将来，需要测量包括镁在内的血清电解质，用于确认QTc延长的分辨率的连续ECG，以及更大的前瞻性样本量，以验证QTc间隔作为草甘膦表面活性剂摄入所致死亡率的预测因素。

结论：死亡率为12.4％，最常见的ECG异常是QTc间隔延长。QTc间隔和年龄与急性草甘膦表面活性剂中毒患者的生存结局有关。尤其是，QTc区间具有出色的判别力，可以预测死亡率。

　　Y H Kimet al., Heart rate-corrected QT interval predicts mortality in glyphosate-surfactant herbicide-poisoned patients. Am J Emerg Med. 2014 Mar;32(3):203-7.

　　Y H Kimet al.，经心率校正的QT间隔可预测草甘膦表面活性剂除草剂中毒患者的死亡率。美国急救医学杂志。2014年3月

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22077202/

4-4 法国Caen大学生物研究所2014年9月《草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》:“在执行标准心电图检查时，在中毒后的大多数情况下，至少会检测到一种异常的心电图。 草甘膦除草剂（GBH）中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是GBH中毒死亡的原因”

证据15（2014年9月）：《心血管疾病毒理学》（Cardiovasc. Toxicol.）发表法国Caen大学生物研究所心肌缺血再灌注损伤的信号传导，电生理和影像学研究组；法国Caen大学生物研究所心风险，质量和可持续环境网络；法国Caen大学医院麻醉与重症医学科；法国Caen大学医学院Gress, S., Séralini, G. E.et al.团队《草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》确认：

　　草甘膦除草剂（GBH）中，已宣布的活性成分草甘膦（G）与几种助剂混合，可帮助其穿透植物的细胞膜并稳定其和脂溶性。随着转基因作物对草甘膦除草剂（GBH）的耐受性提高，其利用率也在不断提高。在发展中国家，数百万农民遭受中毒和死亡，职业接触和自杀使GBH毒性成为全世界关注的问题。

由于在人体血浆中发现了草甘膦除草剂（GBH），因此应鼓励广泛的医院对其进行测量。血浆测定是GBH中毒风险评估的必要先决条件。

仅在执行标准心电图检查时，在中毒后的大多数情况下，至少会检测到一种异常的心电图。 草甘膦除草剂（GBH）中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是GBH中毒死亡的原因。

　　回顾了草甘膦除草剂（GBH）的心脏细胞效应，并审查了男性中少量病例报告，但大型研究很少。我们在两种哺乳动物（大鼠和兔子）中观察到直接心电生理变化，传导阻滞和心律失常在GBH介导的作用之间。血浆（和尿液）水平的草甘膦（G）测定和心电图动态心电图监测对确定农业食品从业人员的心血管风险看来有必要。

　　Gress, S., Séralini, G. E. et al.,Glyphosate-based herbicides potently afect cardiovascular system in mammals: review of the literature. Cardiovasc. Toxicol. Sep 2014. vol15,pp117-126

　　Gress, S., Séralini, G. E. et al.，草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：文献综述。心血管疾病毒理学。2014年9月。vol15,pp117-126

https://link.springer.com/article/10.1007/s12012-014-9282-y

4-6 法国、意大利学者2015年2月研究：“危及生命的心律失常可能是草甘膦除草剂中毒死亡的原因”

证据16（2015年2月）：《心血管毒理学》（Cardiovascular Tox.）发表法国Caen大学生物研究所，心肌缺血再灌注损伤的信号传导、电生理和影像学部，风险，质量和可持续环境网络；Caen大学医院麻醉与重症医学科；意大利罗马Sapienza大学心血管、呼吸、肾病、麻醉和老年科学系，心血管医学生物技术实验室Steeve Gress,GE Séraliniet al.《草甘膦基除草剂有效影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》确认：

　　在基于草甘膦（G）的草甘膦除草剂（GBHs）中，已公开宣布的活性成分草甘膦（G）与几种助剂混合在一起，可帮助其穿透植物的细胞膜及其稳定性和脂溶性。

　　随着基因工程可耐受草甘膦除草剂转基因生物的发展，其利用也在增长。在发展中国家，数百万农民遭受中毒和死亡，职业接触和自杀使草甘膦除草剂毒性成为全球关注的问题。

　　由于在人体血浆中发现了草甘膦除草剂，因此应鼓励广泛的医院对其进行测量。血浆测定是草甘膦除草剂中毒风险评估的必要前提。

　　在草甘膦除草剂中毒后的大多数情况下，如果实施标准心电图检查的话，至少会检测到一种异常的心电图。草甘膦除草剂中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是草甘膦除草剂中毒死亡的原因。

　　回顾了草甘膦除草剂的心脏细胞效应，并在男性中进行了少量病例报告，而大型研究也很少。我们在两种哺乳动物（大鼠和兔子）中观察到直接心电生理变化，传导阻滞和心律失常在草甘膦除草剂介导的作用之间。

　　有必要进一步研究对农业从业人员血浆（和尿液）水平的草甘膦残留水平测定以及心电图动态心电图监测（旨在测量心律不齐和心脏传导阻滞的发生率以及长期考虑QTc的变化，或喷洒时间季节性分布离散比较情况下）是否可以用来定义心血管风险，或控制潜在的慢性或急性中毒。

　　来自生物监测研究的更多数据强调了在流行病学研究中进行暴露评估的重要性，并表明流行病学研究不仅应纳入农药使用的持续时间和频率，还应纳入农药制剂的类型[64]。

　　Steeve Gress, GE Séraliniet al., Glyphosate-Based Herbicides Potently Affect Cardiovascular System in Mammals: Review of the Literature, Cardiovascular Tox., 2015; 15(2)pp117–126

　　Steeve Gress, GE Séraliniet al.，草甘膦基除草剂有效影响哺乳动物的心血管系统：

　　文献综述。心血管毒理学，2015; 15(2)pp117–126

https://link.springer.com/article/10.1007/s12012-014-9282-y

5、孟山都公司2009年草甘膦除草剂《安全性数据表》正式文件确认“心血管影响：异常心律（心脏节律障碍）、降低心输出量（心肌抑郁症）”

证据17（2009年7月）：孟山都欧洲分公司《草甘膦除草剂农达Max除草剂安全性数据表》（Roundup® Max Herbicide Safety Data Sheet）确认：

孟山都欧洲有限股份公司：安全性资料 -- 商业性产品

3. 成分/所含成分信息

欧盟代号与农达成分代号

　　潜在环境性影响：对水生生物有毒性。对水生生物环境可能造成长期有害性作用。

11、毒理学信息

　　本性能数据供毒理学家与其他健康专业人士使用。

　　急性经口毒性

　　老鼠半致死量：2,814mg/kg体重：受影响器官/系统：前胃,胃肠道、肾、肝、肺、脾。其他影响：呼吸困难、活动减少、排泄物稀。

人类接触经验

摄入，过量、故意滥用:

呼吸效应：肺炎（吸入）

肠胃影响：恶心/呕吐、腹泻、腹痛、含血呕吐（吐血）

心血管影响：异常心律（心脏节律障碍）、降低心输出量（心肌抑郁症）

一般/系统性影响：干扰液体和电解质调制功能、异常血容量下降（

　　低血容量症)、血清淀粉酶升高、液体损失（血液浓度异常）、胆碱酯酶抑制。

　　实验室研究发现的作用-血液化学：血清转氨酶升高,轻度酸中毒。

　　MONSANTO Europe S.A.: Roundup® MaxHerbicide Safety Data Sheet.

　　Effective date: 28.07.2009

　　孟山都欧洲分公司草甘膦除草剂农达Max除草剂安全性数据表，有效日期：2009-07-28

http://www.progreen.co.uk/images/uploads/Roundup-Pro-Biactive-450-Material-Safety-Data-Sheet.pdf

法国Caen大学生物研究所2014年9月《草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》:“在执行标准心电图检查时，在中毒后的大多数情况下，至少会检测到一种异常的心电图。 草甘膦除草剂（GBH）中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是GBH中毒死亡的原因”

证据（2014年9月）：《心血管疾病毒理学》（Cardiovasc. Toxicol.）发表法国Caen大学生物研究所心肌缺血再灌注损伤的信号传导，电生理和影像学研究组；法国Caen大学生物研究所心风险，质量和可持续环境网络；法国Caen大学医院麻醉与重症医学科；法国Caen大学医学院Gress, S., Séralini, G. E.et al.团队《草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：文献综述》确认：

　　草甘膦除草剂（GBH）中，已宣布的活性成分草甘膦（G）与几种助剂混合，可帮助其穿透植物的细胞膜并稳定其和脂溶性。随着转基因作物对草甘膦除草剂（GBH）的耐受性提高，其利用率也在不断提高。在发展中国家，数百万农民遭受中毒和死亡，职业接触和自杀使GBH毒性成为全世界关注的问题。

由于在人体血浆中发现了草甘膦除草剂（GBH），因此应鼓励广泛的医院对其进行测量。血浆测定是GBH中毒风险评估的必要先决条件。

仅在执行标准心电图检查时，在中毒后的大多数情况下，至少会检测到一种异常的心电图。 草甘膦除草剂（GBH）中毒后观察到QTc延长和心律失常以及一级房室传导阻滞。因此，危及生命的心律失常可能是GBH中毒死亡的原因。

　　回顾了草甘膦除草剂（GBH）的心脏细胞效应，并审查了男性中少量病例报告，但大型研究很少。我们在两种哺乳动物（大鼠和兔子）中观察到直接心电生理变化，传导阻滞和心律失常在GBH介导的作用之间。血浆（和尿液）水平的草甘膦（G）测定和心电图动态心电图监测对确定农业食品从业人员的心血管风险看来有必要。

　　Gress, S., Séralini, G. E. et al.,Glyphosate-based herbicides potently afect cardiovascular system in mammals: review of the literature. Cardiovasc. Toxicol. Sep 2014. vol15,pp117-126

　　Gress, S., Séralini, G. E. et al.，草甘膦除草剂可能会影响哺乳动物的心血管系统：

　　文献综述。心血管疾病毒理学。2014年9月。vol15,pp117-126

https://link.springer.com/article/10.1007/s12012-014-9282-y

7、江苏省疾病预防控制中心、南通大学公共卫生学院职业与环境医学系、东南大学公共卫生学院职业与环境医学系团队2017年1月《在农药工厂工人中发现冠状动脉疾病与草甘膦暴露之间的关系》：“草甘膦暴露、身体质量指数（BMI）、高脂血症和饮酒被发现是冠心病（CAD）的危险因素，这提醒我们草甘膦除草剂对人类的潜在慢性影响”

证据18（2017年1月）：《公共卫生急救杂志》（J Public Health Emerg.）发表江苏省疾病预防控制中心、南通大学公共卫生学院职业与环境医学系、东南大学公共卫生学院职业与环境医学系Liping Pan, Ming Xu, Dandan Yang, Boshen Wang, Qiuni Zhao, En-Min Ding, Baoli Zhu《在农药工厂工人中发现冠状动脉疾病与草甘膦暴露之间的关系》确认：

　　在美国农业中，草甘膦是第二大最常用的农药，抗草甘膦作物的发展使草甘膦的消费量增加。在中国，有二十多家草甘膦生产企业，占全球产能的70％。尽管草甘膦在中国使用的除草剂中占最大比例，但仍未对其暴露进行监测。

　　草甘膦主要在施用过程中释放到环境中，草甘膦随风漂移和意外泄漏中的意外释放可能导致其扩散到空气、地表和地下水、土壤和植物中[2]。此外，在（土壤）1 m的深度可以检测到草甘膦及其降解产物-氨甲基膦酸（AMPA）。草甘膦的毒性研究和中毒病例不断报道[3]。

　　据报道，草甘膦对哺乳动物的口服急性毒性较低[50％大鼠的致死剂量（LD50）> 4,320 mg / kg][1]。同时，进行的研究中全身慢性毒性的未观察到的影响水平（NOEL）为8,000 ppm[1]。

　　监管机构得出的结论是，到目前为止，草甘膦不是致突变剂、致癌物、致畸剂，也不是生殖毒性或发育毒性物质[4]。

　　1973年，世界卫生组织（WHO）提议，每年发生500,000例严重农药中毒事件，1985年就有300万例住院治疗，造成22万人死亡[5]。在发展中国家，数以百万计农民和工人遭受中毒和死亡之苦，职业接触和自杀使草甘膦基除草剂的毒性成为全世界关注的问题。

　　冠心病是20世纪美国和许多其他发达国家的头号死因。 在中国，目前的冠心病（CAD）患者人数已达到2.9亿，未来甚至有可能呈上升趋势。超过1700万人因此死亡[6-8]。 根据全球疾病负担研究，心血管疾病和循环系统疾病占全球DALY（残疾调整生命年）的11.8％，主要包括贫血性心脏病（5.2％）、出血性中风（2.5％）、脑动脉血栓形成（1.6 ％）和高血压心脏病（0.6％）[7]。

　　冠心病（CAD）的主要病理生理机制是动脉粥样硬化[9]，这是一个慢性过程，其特征是动脉内膜中胆固醇过多的沉积[10]。 血清总胆固醇（TC）、甘油三酸酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）等水平升高是动脉粥样硬化性血管疾病最重要的危险因素[11-16]。

　　到目前为止，对草甘膦的急性临床损害已有多种描述，特别是胃肠道、心血管、呼吸道、血液、肝肾、代谢、神经、皮肤和眼科疾病的大剂量（17-19）。 许多研究研究了草甘膦中毒与心血管疾病之间的关系[20-24]。

　　威胁生命的心律不齐可能是草甘膦类除草剂中毒导致死亡的原因。草甘膦类除草剂中毒后观察到QTc延长和心律不齐以及一级房室传导阻滞。但是，低剂量草甘膦的潜在慢性影响仍未确定。该项研究中，我们打算调查草甘膦的长期暴露与冠心病（CAD）之间是否存在关联。

　　方法：我们从草甘膦生产线招募工人作为暴露人群，不进行农药生产的工人作为非暴露人群。 所有参与者都进行了健康检查并完成了个人健康调查表。 在返回患者中共发现42例CAD患者。 进行了个体和定点采样以监测生产线周围工作场所空气中的草甘膦水平。 气相色谱-GC / MS法测定血浆中的草甘膦和AMPA。 在无条件逻辑回归模型中评估了测量变量与冠心病（CAD）发生率之间的关联。

　　该项研究选择了两个省的6家代表性草甘膦企业，年平均产量在30,000吨至70,000吨之间。 草甘膦生产线的工人于2013年3月被招募为暴露组，没有从事农药生产的工人被招募为非暴露组。具有肝肾疾病，心血管疾病或降压药使用史的人被排除在研究之外。

数据采集

　　这项研究持续了两年。 所有参加者均进行了健康检查，包括内科检查、血液生化检查、常规尿液检查、B型超声、胸部X线检查和心电图检查。同时测量身高，体重和坐姿血压。 空腹抽取血液样本，分离血清并保存在-80°C直至分析。要求每位登记的个人填写一份调查表，其中包括一般人口统计数据、个人生活习惯（如吸烟和饮酒疾病史、家庭疾病史、职业暴露和防护措施）。吸烟史是指每天至少一支烟持续六个月以上。饮酒史是指每周至少饮酒一次，持续一年以上。签署了具有适当形式的知情同意书，以便能够将所得数据用于研究目的。

　　结果：

　　包装和干燥之类的工作分别显示最高允许浓度-时间加权平均值（PC-TWA）（0.01-94.59 mg / m3）和允许浓度-短期接触限值（PC-STEL）（0.01-20 mg / m3）。血浆中草甘膦及其代谢产物氨甲基膦酸（AMPA）85481的平均浓度分别为9.13和4.20 ng / mL。 42％的草甘膦工人承认工作时戴纱布口罩或很少戴眼镜。在暴露人群中，高血压的发病率，冠状动脉疾病（CAD），心电图异常率，总肝功能指数[包括丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST），总蛋白（TP）]和肾功能指数汇总均显着较高。与未接触组比较，差异有统计学意义（P <0.05）。

　　根据回归分析，进入逻辑回归模型方程的变量包括草甘膦暴露（P = 0.032，OR = 2.300，95％CI = 1.075–4.920），身体质量指数（BMI）（P = 0.008，OR = 1.135，95％CI = 1.034–1.245），高脂血症（P = 0.049，OR = 2.085，95％CI = 1.005-4.328）和饮酒者（P <0.001，OR = 9.755，95％CI = 4.127-23.057）。草甘膦的回归模型拟合检验也具有统计学意义（P <0.05）。

讨论

　　最近，有关草甘膦对心血管疾病的损害的研究越来越多。但是，大多数研究评估了急性草甘膦暴露的结果。在本研究中，我们首先打算研究低剂量慢性草甘膦暴露的临床影响。我们的研究表明，慢性草甘膦可能是中国人群冠心病的重要危险因素。

　　在自杀或事故后调查了草甘膦的常见毒性后果。在这种情况下，肝和肾毒性是草甘膦中毒的主要终点。在大鼠实验中，高剂量的草甘膦给药后观察到肝细胞的变性变化，特别是在门静脉区域。同时，在肾器官中也发现了肾小球变性，单核细胞浸润[27]。在本研究中，我们也注意到草甘膦暴露组的肝和肾功能异常（P <0.001和P = 0.018）。这些结果还表明，低剂量长期服用草甘膦也可能引起代谢系统的损害。

　　根据最近的研究，草甘膦中毒与心血管疾病之间的关联被清楚地揭示出来。在自杀情况下，摄入多达500 mL的草甘膦导致QTc延长和危及生命的心律不齐被认为是死亡的原因[19]。然而，人类报告低剂量长期服用草甘膦对心血管的影响的数据很少。在我们的研究中，草甘膦组中冠心病（CAD）的较高发病率提醒我们草甘膦是工人和农民的危险因素。根据Lakshmi等人的报道，由于ES-SOD的甲基化过高，其下调可能最终导致冠心病（CAD）[28]，这与草甘膦除草剂农达（含草甘膦41％）的结果相一致[诱导超氧化物歧化酶（SOD）活性降低27％][29]。基于这些研究，草甘膦导致冠心病（CAD）的机制可能涉及抑制SOD。

　　在我们的研究中，存在一些局限性。首先，该研究基于专业队列研究。但是，该队列人口仅建立了两年。很少有患者需要进一步研究冠心病（CAD）中的草甘膦分子毒性。其次，在不同剂量的草甘膦中缺乏样品使我们只能进行趋势测试。第三，出于伦理原因，我们没有确定正常心脏组织的统计分析结果。

结论

　　总之，草甘膦暴露、身体质量指数（BMI）、高脂血症和饮酒被发现是冠心病（CAD）的危险因素，这提醒我们草甘膦除草剂对人类的潜在慢性影响。

　　Liping Pan et al.,The association between coronary artery disease and glyphosate exposure found in pesticide factory workers. J Public Health Emerg. Jan2017;1:9.

　　Liping Pan et al.，在农药工厂工人中发现冠状动脉疾病与草甘膦暴露之间的关系。

　　公共卫生急救杂志。2017年1月；1：9

https://jphe.amegroups.com/article/view/3665/4415

8、《自然-科学报告》2021年2月发表美国、意大利团队《低剂量草甘膦除草剂暴露会破坏尿液代谢组及其与肠道菌群的相互作用》：“以目前可接受的人类暴露剂量暴露于常用的草甘膦的除草剂（GBHs）能够改变成年大鼠和幼崽的尿液代谢产物。...改变同型半胱氨酸的敏感性方面具有潜在作用，同型半胱氨酸是一种代谢产物，已通过共生微生物组在相关疾病如心血管疾病或炎症中失调”。

证据19（2021年2月）：《自然-科学报告》（Nature - Scientific Reports）发表美国纽约州西奈山Icahn医学院遗传与基因组科学系、环境医学与公共卫生系；意大利Ramazzini研究所（RI）Cesare Maltoni癌症研究中心（CMCRC）；意大利Bologna大学Bologna大学兽医系、农业科学系；美国纽约州西奈山Icahn医学院暴露组学研究Jianzhong Hu, Lauren Petrick et al.团队《低剂量草甘膦除草剂暴露会破坏尿液代谢组及其与肠道菌群的相互作用》确认：

　　草甘膦除草剂（GBH），例如农达（Roundup），目前是世界上使用最广泛的除草剂。 GBH是复杂的专有混合物，以草甘膦为主要活性成分。自1974年首次生产草甘膦以来，全球已喷洒约940万吨GBH，每英亩耕地上将近半磅草甘膦[1]。

　　自1996年引入转基因生物（GMO）特别是抗草甘膦的农作物以来，草甘膦除草剂（GBH）的全球使用量呈指数级增长，在最近十年中，喷洒的GBH总量（按质量计）约占已经喷洒总量的三分之二。

　　除转基因生物外，草甘膦除草剂（GBH）还作为干燥剂应用于非转基因作物，以使作物干燥并加速收获[2]。这种做法进一步增加了饮食中草甘膦及其主要代谢物氨基甲基膦酸（AMPA）[3]的暴露。

　　草甘膦的作用方式是抑制5-烯丙基丙酮酸莽草酸酯-3-磷酸合酶（EPSPS），它参与了三种芳香族氨基酸的合成：酪氨酸，色氨酸和苯丙氨酸[4]。由于这种莽草酸途径仅存在于细菌、真菌和植物中，而不存在于脊椎动物中，因此草甘膦被认为对包括人类在内的哺乳动物造成的危害最小。

　　但是，目前新出现的证据表明，草甘膦或草甘膦除草剂（如农达）可通过多种机制[5, 6, 7, 8]不利地影响哺乳动物的生物学。多项研究还表明，草甘膦除草剂（GBHs）暴露与神经发育异常之间可能存在联系[9,10]。在这些机制中，据报道，GBHs的暴露可改变蜜蜂、大鼠和其他动物中的微生物群[11,12]。最近，散弹枪宏基因组学方法显示，草甘膦通过抑制莽草酸途径改变了SD大鼠的肠道微生物组[13]。 。

　　肠道微生物组是调节宿主新陈代谢的关键因素。多项研究描述了肠道微生物组（微生物组成和代谢功能）与宿主代谢产物之间的密切相关[14, 15, 16, 17]。还已经提出了几种微生物种类和微生物代谢功能在肠道-系统性代谢相互作用中起主导作用[16,18]。因此，我们推测草甘膦除草剂（GBHs）暴露可能具有修饰人类微生物的潜力，进而影响宿主的代谢功能。

　　代谢组学是研究环境暴露与健康影响之间联系的一种有前途的方法[19,20]。代谢组学分析的应用可能潜在地产生新的生物标记，并告知潜在的毒性分子变化。

　　在过去的几年中，许多毒理学研究表明，代谢组学是检测环境暴露相关影响的一种高度灵敏的方法，其中代谢物扰动通常在组织病理学改变之前发生[18,21,22]。

　　然而，迄今为止，关于草甘膦暴露对宿主代谢组学概况的影响的研究很少。 特别是，尿液代谢组学尚未用于研究草甘膦暴露的生物学扰动以及草甘膦除草剂（GBH）改变的微生物组在生命早期期间的相互作用，这是健康与疾病的发展起源（DOHaD）范例所指出的易感性的关键时期。

　　因此，在这项前瞻性研究中，我们在SD大鼠中进行了非靶向代谢组学分析，以研究在早期发育过程中低剂量草甘膦除草剂（GBHs）的暴露是否可以与无处不在的人类相当影响尿液代谢组学概况。

　　此前已通过草甘膦或农达（Roundup）暴露对本研究中的动物的微生物组变化进行了研究[11]，提供了初步证据表明，以公认的安全剂量暴露于常用的草甘膦除草剂（GBHs）能够在早期发育中，特别是在青春期开始之前改变肠道菌群。 结合现有的肠道微生物组数据，我们进一步测试了成对尿液中GBH改变的代谢产物是否与肠道微生物组的变化相关。

　　草甘膦的除草剂（GBHs）可以破坏宿主菌群并影响人体健康。在这项研究中，我们使用啮齿动物模型探讨了GBHs对尿液代谢产物的潜在影响及其与肠道微生物组的相互作用。草甘膦和农达（草甘膦的等摩尔）在美国草甘膦ADI准则（1.75 mg / kg体重/天/天）施用于怀孕大鼠及其幼崽。使用非靶向液相色谱-高分辨率质谱（LC-HRMS）对尿液代谢产物进行分析。我们的结果发现，怀孕大鼠和幼崽之间以及雌性和雄性幼崽之间的总体尿液代谢物特征显着不同。

　　具体来说，我们发现高半胱氨酸显着增加，高半胱氨酸是在草甘膦除草剂农达（Roundup）和草甘膦暴露的幼崽中已知的心血管疾病危险因素，但仅在雄性中。肠道微生物组与尿液代谢组之间的相关网络分析指出，普雷沃菌属微生物（Prevotella）与同型半胱氨酸水平呈负相关。

　　我们的研究提供了初步证据，即以目前可接受的人类暴露剂量暴露于常用的草甘膦的除草剂（GBHs）能够改变成年大鼠和幼崽的尿液代谢产物。普雷沃菌属微生物- 同型半胱氨酸（Prevotella-homocysteine）之间的联系表明，草甘膦的除草剂（GBHs）在改变同型半胱氨酸的敏感性方面具有潜在作用，同型半胱氨酸是一种代谢产物，已通过共生微生物组在相关疾病如心血管疾病或炎症中失调。

讨论

　　草甘膦除草剂（GBH）是世界上使用最广泛的除草剂，人类通常以各种剂量接触这些环境化学物质。环境中的GBH普遍存在，食物[40]、饮用水[41]、农作物[42]、动物饲料[43]、地下水[3]、雨水[44]甚至在空气中[45]都存在GBHs残留物。

　　尽管草甘膦除草剂（GBH）对人类健康的影响正在激烈的公众辩论中，但越来越多的证据表明它们会影响许多健康结果，包括发育和生殖毒性[46, 47, 48]、内分泌干扰[49, 50]、宿主免疫力[51, 52, 53]、肥胖症和糖尿病[7, 54]、胃肠道疾病[55]、心血管疾病[56, 57]和中枢神经系统功能障碍，例如学习和记忆障碍[58]，焦虑，抑郁[59]和自闭症[8]。

　　这些慢性健康后果甚至可能在低于现行风险安全指南的剂量发生，尤其是在DOHaD范式60中指出的关键发展窗口期间。环境暴露可能导致新陈代谢发生变化[20,61]。

　　使用非靶向代谢组学进行全面、无偏见的代谢物谱分析是研究环境暴露与健康影响之间联系的有前途的方法。尽管我们的样本量很小，但我们的结果表明，妊娠和生命早期低剂量的草甘膦或农达（Roundup）暴露可显着改变怀孕母鼠及其后代的多种尿液代谢组学生物标志物。

　　一碳代谢是一种代谢过程，可激活和转移1C单位用于生物合成过程，包括嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成和高半胱氨酸再甲基化[62]。叶酸是一碳循环中必不可少的辅助因子。 动物和人类无法生物合成叶酸，因此需要通过饮食中摄取或吸收由肠道菌群生物合成的叶酸[63]。

　　在这项研究中，我们观察到低剂量草甘膦除草剂（GBH）暴露可以影响参与一碳代谢的多种代谢物。由GBHs暴露在雄性幼崽中诱导的一种关键代谢产物是高半胱氨酸，一种非蛋白质的α-氨基酸，是由蛋氨酸生物合成的，可以再甲基化为蛋氨酸或借助某些B-维生素转化为半胱氨酸。同型半胱氨酸的代谢高度依赖于维生素衍生的辅因子。维生素B12、叶酸和维生素B6的缺乏与血液中同型半胱氨酸水平升高（高同型半胱氨酸血症）有关。

　　除高半胱氨酸外，我们还观察到草甘膦除草剂（GBH）诱导的蛋氨酸和N-甲基谷氨酸的变化也与一种碳代谢有关。有趣的是，可以生物合成包括叶酸64在内的B类维生素的益生菌，包括使用莽草酸途径产物的普罗韦氏菌，被草甘膦除草剂（GBH）抑制。因此，我们有可能在暴露于低剂量草甘膦除草剂（GBH）的雄性幼崽中观察到尿中同型半胱氨酸增加，这是由于普罗韦氏菌减少了叶酸的产生，与饮食中维生素缺乏症中同型半胱氨酸的增加平行。

　　尽管其潜在机制尚不清楚，但研究发现自闭症谱系障碍（ASD）的儿童缺乏微生物多样性，益生菌（包括普罗韦氏菌[65,66]的丰度降低，可能导致ASD[67]个体中微生物群产生的叶酸减少。由于ASD以及脑损伤，认知和记忆力下降与同型半胱氨酸水平升高有关[68,69,70,71,72]，我们假设在生命早期因暴露于草甘膦除草剂（GBH）而诱发同型半胱氨酸可能有助于自闭症谱系障碍（ASD）或其他神经发育障碍的发展。

　　要注意的是，不仅在暴露和未暴露动物之间发现了独特的代谢产物，而且在草甘膦和农达除草剂（Roundup）暴露的动物之间也发现了代谢产物。之前的实验证据[73, 74, 75]支持像农达除草剂（Roundup）这样的草甘膦制剂比单独使用草甘膦的毒性更大; 但是，其潜在机制仍不清楚。

　　我们的结果表明，代谢物谱分析可能有助于确定可能的代谢途径，并解释这些制剂中的过度毒性。

　　这项研究有其局限性，主要是由于其样本量小，因此在亚组分析中统计能力受到限制。 其次，在代谢组学方法中无法检测到草甘膦及其羟基化代谢产物。

　　此外，在我们的研究中使用16S rRNA基因扩增子测序技术进行的微生物调查无法捕获与宿主代谢组学相关的微生物特征的全部代谢活性。全谱微生物代谢功能分析可能需要更全面的全基因组宏基因组测序方法，以发现肠道微生物组与宿主代谢之间的潜在机制联系。

　　总之，据我们所知，这是关于在目前被认为对人体安全剂量的草甘膦除草剂（GBH）诱导的尿中代谢组学变化的第一个研究。 代谢组学分析显示，与GBH暴露相关的尿液代谢产物水平存在差异。普罗韦氏菌-高半胱氨酸（Prevotella-homocysteine）之间的联系表明共生微生物组在通过草甘膦除草剂（GBH）暴露调节代谢改变中的潜在作用。 该研究的局限性包括样本量和仅对单个尿液样本的分析。 因此，进一步的研究应包括更大的样本量，尤其是用于亚组分析的样本，以及纵向样本，以更全面地研究潜在的机械关联和敏感性窗口。

　　Jianzhong Hu, Lauren Petrick et al., Low-dose exposure of glyphosate-based herbicides disrupt the urine metabolome and its interaction with gut microbiota.

　　Nature - Scientific Reports,Feb 2021, vol11, Artcle3265

　　Jianzhong Hu, Lauren Petrick et al.，低剂量草甘膦除草剂暴露会破坏尿液代谢组及其与肠道菌群的相互作用。自然-科学报告，2021年2月。vol11, Artcle3265

https://www.nature.com/articles/s41598-021-82552-2

9、美国环境保护局国家环境评估中心、纽约州Icahn医学院儿科系环境医学与公共卫生系、妇幼保健系、儿科系等机构团队2019年4月研究：先天性心脏缺陷在草甘膦暴露最密切相关人类新生儿畸形类型中居首位：“与草甘膦暴露相关性最高的畸形类型：心脏房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）”、“发育不良左心综合征（HLHS）”。

证据20（2019年4月）：《出生缺陷研究》（Birth Defects Res. ）发表美国北卡罗来纳州美国环境研究三角公园研究与发展办公室；美国环境保护局国家环境评估中心；耶鲁大学公共卫生学院生物统计学系；北卡罗来纳大学教堂山分校、北卡罗来纳州Gillings全球公共卫生大学生物统计学系、妇幼保健系北卡罗来纳州卫生与公共服务部公共卫生司；纽约州 Mount Sinai市Icahn医学院儿科系环境医学与公共卫生系、妇幼保健系、儿科系；佛罗里达州立大学佛罗里达州立大学医学院行为科学与社会医学系、统计系KM. Rappazzoet al.《2003-2005年北卡罗来纳州出生队列中特定农业农药有效成分和出生缺陷的孕妇居住暴露》确认：

　　出生缺陷占活产婴儿的3％（Mai et al., 2013），是婴儿死亡率的主要原因，并且在整个发育过程和生命过程中造成持续的健康问题（Decoufle, Boyle, Paulozzi, & Lary, 2001;Matthews & MacDorman, 2013）。 尽管大多数先天缺陷的危险因素尚不清楚，并且因缺陷而异，但孕产妇特征、药物、遗传学和环境因素都与先天缺陷的发生有关（CDC, 2018）。了解导致出生缺陷的因素可以导致更好的干预措施和公共卫生保护。

　　怀孕前或怀孕期间的农药暴露是与出生缺陷有关的环境因素之一 (Agopian, Cai, Langlois, Canfield, & Lupo, 2013;Agopian, Langlois, Cai, Canfield, & Lupo, 2013;Agopian, Lupo, Canfield, & Langlois, 2013;Carmichael, Yang, et al., 2014;Carmichael et al., 2013;Garry et al., 2002;Heeren, Tyler, & Mandeya, 2003;Kielb et al., 2014;Kristensen, Irgens, Andersen, Bye, & Sundheim, 1997;Meyer et al., 2006;Ochoa-Acuna & Carbajo, 2009;Rull, Ritz, & Shaw, 2006;Shaw, Wasserman, O’Malley, Nelson, & Jackson, 1999;Shaw et al., 2014)。

　　在此分析中，我们将对先前的工作进行扩展，以包括估计的北卡罗来纳州常用的特定农药活性成分的暴露量。通过结合居民对农作物的接近度和农药使用数据来估算这些活性成分的暴露量，并计算与已知出生缺陷的相关性。

　　先前已描述了用于分析的研究人群（Rappazzo et al., 2016;Warren et al., 2014），其来源是北卡罗莱纳州国家健康统计中心。 简要地说，从2003年1月1日到2005年12月31日，北卡罗来纳州的基本人口为335,729个地理编码的单例活产儿； 出生限于那些居住在北卡罗来纳州（排除数n = 23,829），胎龄在20-45周之间（排除数n = 84），并且具有有关所有感兴趣的人口统计学特征的数据（排除数n = 6,910），只有一个分析人群 304,906名单胎活产（Rappazzo et al., 2016;Warren et al., 2014）。

　　在我们之前的分析中，有10种类型出生缺陷（共检查了42种类型）与总农药暴露呈正相关（Rappazzo et al., 2016）。 这些先天缺陷在这里用作结局种类：心脏房间隔缺损（ASD，继发性房间隔缺损，与卵圆形未闭孔分开），动脉导管未闭（PDA）（出生体重> 2500克），发育不良左心综合征（HLHS），气管食道瘘管（TEF），肥厚性幽门狭窄（HPS），先天性巨结肠症（Hirschsprung’s disease），尿道下裂，上肢和下肢缺陷以及胸膜闭锁。

　　结果：

表2a、与草甘膦暴露相关性最高的畸形类型：心脏房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）、肥厚性幽门狭窄（HPS）、尿道下裂（Hypospadias）。

表2b、与草甘膦暴露相关性最高的畸形类型：发育不良左心综合征（HLHS）、气管食道瘘管（TEF）、鼻后孔闭锁（Choanal Atresia）、先天性巨结肠症（Hirschsprung’s disease）、上肢缺陷、下肢缺陷。......

　　在我们检查了7种农药活性成分和10种出生缺陷之间的联系时，我们观察到了跨越出生缺陷和农药的几种正相关，特别是在较高的暴露水平下，几种农药出生缺陷对显示出单调递增的联系。 然而，没有一种特定的农药活性成分出现与所检查的所有出生缺陷有关，并且在出生缺陷和农药活性成分之间缔合的方式各不相同。 虽然对农药共同暴露的调整使OR趋于零，但在单一农药模型中呈阳性的关联通常保持不变，因此在针对其他农药活性成分进行调整的模型中。...

　　对于草甘膦，关于生殖健康结局的研究非常有限。在人类中，草甘膦与先天缺陷有着不同的联系，少数研究没有明确的关系（de Araujo, Delgado, & Paumgartten, 2016）。在斑马鱼中，草甘膦暴露导致心脏异常（Roy, Ochs, Zambrzycka, & Anderson, 2016），抑制碳酸酐酶活性并导致身体畸形（Sulukan et al., 2017）。

　　KM. Rappazzoet al., Maternal Residential Exposure to Specific Agricultural Pesticide Active Ingredients and Birth Defects in a 2003-2005 North Carolina Birth Cohort. Birth Defects Res. 2019 Apr 1; 111(6): 312–323

　　KM. Rappazzoet al.，2003-2005年北卡罗来纳州出生队列中特定农业农药有效成分和出生缺陷的孕妇居住暴露。出生缺陷研究。2019年4月；111(6): 312–323

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6445756/